Thomas Juan – Hur blodflödet reglerar hjärt-kärlsystemets utveckling

Målet för vår forskning är att förstå hur krafter i blodflödet styr utvecklingen och funktionen hos hjärt-kärlsystemet. Vi tar fram genetiska verktyg för att kontrollera hjärtats sammandragningar och för att påverka funktionen hos de proteiner som känner av mekaniska krafter i olika celler i hjärt-kärlsystemet.
När blodet rinner genom blodkärlen skapas mekaniska krafter som är nödvändiga för att reglera utvecklingen och funktionen hos hjärt-kärlsystemet. Bildandet av blodkärl och utvecklingen av hjärtat – och även av andra organ – styrs av krafter i blodflödet. För att kunna utveckla nya behandlingar mot hjärt-kärlsjukdomar behöver vi förstå hur dessa krafter formar hjärt-kärlsystemet.
Hur kan blodkärlsceller känna av mekaniska krafter?
Det är flera olika sorters celler som reagerar på blodflödet, så som glatta muskelceller som lindar sig runt blodkärlen, pericyter som fungerar som stödjeceller i de små kärlen och hjärtmuskelceller som reglerar hjärtats slag. I vår forskning fokuserar vi på endotelceller, de celler som täcker insidan av blodkärlen. De har direktkontakt med blodet och är därför de celler som först kan svara på krafterna i blodflödet. Forskare har identifierat flera proteiner i endotelcellerna som kan känna av mekaniska krafter och överföra dem till ett svar hos cellerna, men det är fortfarande i stort sätt okänt hur detta går till.

Mikroskopibilder av ett normalt hjärta (A) och ett hjärta hos en mutant (B). Den högra bilden i varje par visar en förstoring av klaffen mellan förmak och kammare (Juan et al 2023).
Zebrafisk och hjärt-kärlsystemets utveckling
Zebrafisk är den bästa djurmodellen för att studera effekten av mekaniska krafter på hjärt-kärlsystemets utveckling. Det beror på flera egenskaper hos fiskarna. De kan överleva allvarliga hjärtskador och under den första veckan i utvecklingen kan deras yngel växa utan att ha ett fungerande hjärt-kärlsystem. Hjärtat hos zebrafiskar har bara två kammare men genetiska modeller i zebrafisk kan ändå avspegla alla hjärt-kärlsjukdomar. Dessutom är fiskarna genomskinliga under den första tiden vilken gör det möjligt att visualisera förändringar i cellerna direkt i djuret.

Mikroskopibild av ett zebrafiskembryo. Med infärgning visualiseras blodflödet och hjärtslagen (Juan et al 2024)
Verktyg för att undersöka genfunktion
När man vill ta reda på vilka gener som har betydelse för hjärt-kärlsystemets egenskaper brukar man vanligen utgå från mutanter som återspeglar sjukdomar hos människa. Med den nya ”gensax”-tekniken CRISPR går det att specifikt förändra gener för att studera deras funktion. Men metoden har begränsningar och en del av vår forskning går ut på att skapa genetiska verktyg som gör att vi kan kringgå dessa begränsningar. Genom att kombinera de genetiska verktygen med högupplösta avbildningstekniker kan vi kontrollera blodflödet och systematiskt leta efter molekyler som känner av mekaniska krafter.

Mikroskopibilder av ett normalt zebrafiskhjärta (vänster) och ett hjärta hos en mutant som saknar proteinet TNNT2 (höger).
Gruppmedlemmar
Publikationer
Control of cardiac contractions using Cre-lox and degron strategies in zebrafish.
Ingår i Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2024
egr3 is a mechanosensitive transcription factor gene required for cardiac valve morphogenesis.
Ingår i Science Advances, 2024
Ingår i Development, 2024
- DOI för flt1 inactivation promotes zebrafish cardiac regeneration by enhancing endothelial activity and limiting the fibrotic response
- Ladda ner fulltext (pdf) av flt1 inactivation promotes zebrafish cardiac regeneration by enhancing endothelial activity and limiting the fibrotic response
In preprints: Shh signaling activity predicts cardiac laterality in Astyanax mexicanus populations.
Ingår i Development, 2024
Multiple pkd and piezo gene family members are required for atrioventricular valve formation.
Ingår i Nature Communications, s. 214, 2023
Pathway to independence - an interview with Thomas Juan
Ingår i Development, 2023
Pathway to Independence: the future of developmental biology.
Ingår i Development, 2023
Parental mutations influence wild-type offspring via transcriptional adaptation.
Ingår i Science Advances, 2022
Biogenesis and function of ESCRT-dependent extracellular vesicles.
Ingår i Seminars in Cell and Developmental Biology, s. 66-77, 2018
Myosin1D is an evolutionarily conserved regulator of animal left-right asymmetry.
Ingår i Nature Communications, s. 1942, 2018
Companion Blood Cells Control Ovarian Stem Cell Niche Microenvironment and Homeostasis.
Ingår i Cell Reports, s. 546-560, 2015
The ESCRT complex: from endosomal transport to the development of multicellular organisms.
Ingår i Biologie aujourd'hui, s. 111-24, 2015