Genmutationer ger missbildade blodkärl i cellmodell
Med hjälp av celler från patienter har forskare vid IGP skapat en modell för att studera sjukdomen kavernöst angiom i laboratoriet. I modellen såg de att mutationer i en specifik gen räcker för att ge upphov till de missbildade blodkärl som karaktäriserar sjukdomen. Det är kunskap som kan bidra till att utveckla nya behandlingsmetoder vid kavernöst angiom.
Blodkärlsorganoid där olika celler visualiseras genom infärgning av proteinerna VE-cadherin (grön) och alpha smooth muscle actin (magenta) Bild: Maximiliano Arce
Vid sjukdomen kavernöst angiom, också kallad CCM (Cerebral Cavernous Malformation), uppstår missbildade blodkärl i hjärnan vilket kan orsaka blödningar och i vissa fall större akuta blödningar (stroke). I dagsläget är operation det enda sättet att behandla CCM så för att hitta andra behandlingsmöjligheter behövs bättre kunskap om de genetiska förändringar som ligger bakom sjukdomen.
För att kunna studera människohjärnan och dess sjukdomar i laboratoriet behövs modeller som liknar hjärnans vävnader så bra som möjligt. I den aktuella studien har forskarna tagit fram så kallade inducerade pluripotenta stamceller (iPSC) genom att utgå från blodceller från patienter med CCM. De ville dels undersöka om iPSC var en bra modell för att studera CCM, dels studera på vilket sätt en viss mutation orsakar CCM.
– Vi skapade iPSC-linjer från tre patienter med ärftliga mutationer i genen KRIT1. Från dem gjorde vi blodkärlsorganoider, små miniorgan, där viktiga aspekter av hur blodkärlen bildas kan rekonstrueras. I organoiderna kunde vi sedan studera betydelsen av mutationerna i KRIT1-genen. Vi såg bland annat att organoider från CCM-patienter hade förstorade och missbildade kärl där cellerna i kärlväggarna inte höll ihop ordentligt. De liknade därför kärlen som man hittar hos patienter med CCM, säger Maximiliano Arce, forskare vid IGP och artikelns försteförfattare.
I ett annat försök testade forskarna vad som hände när blodkärlsceller skapade från iPSC injicerades i snitt från en mushjärna. De fann att cellerna som kom från CCM-patienter kunde integreras i blodkärlsnätverket i mushjärnan och där ge upphov till kärlmissbildningar.
– Våra resultat visar att blodkärlsceller där KRIT1-genen är muterad kan påverka hjärnans blodkärl och bidra till uppkomsten av kärlmissbildningar. Dessutom har vi sett att man kan utgå från iPSC-linjer från CCM-patienter för att utveckla experimentella modeller från människa för att studera sjukdomsmekanismer vid CCM, säger Peetra Magnusson som har lett studien.
Studien är ett samarbete med forskare i Italien, Finland och Storbritannien. Den har publicerats i den vetenskapliga tidskriften Cell Reports.