Kristofer Rubins forskargrupp

Bindväv - ny måltavla för behandling av cancer och infektionssjukdomar

De blodkärl som deltar i utbytet mellan kroppens celler och blodbanan ligger inbäddade i en lucker bindväv. Det innebär att vatten, salter, syrgas och andra lösta substanser såsom läkemedel transporteras genom en bindväv. Vad gäller volym bildar den sammantagna luckra bindväven en av kroppens större vävnader. I en vuxen är volymen ca 12 liter, att jämföra med blodvolymen som är ca 5 liter. En absolut huvudpart av det icke-cellulära vattnet finns i denna vävnad. Vid inflammationer vandrar inflammatoriska celler ut från blodbanan till lucker bindväv som därmed blir den lokal där inflammatoriska processer äger rum. Cancerceller som lämnar sina naturliga förband och invaderar omgivande vävnad måste också röra sig genom bindväv.

Lucker bindväv består huvudsakligen av fiberbildande proteiner såsom kollagener som ger hållfasthet samt elastin som ger elasticitet. Dessa fibrer ligger inbäddade i en grundsubstans av negativt laddade polysackarider som har en stark tendens att ta upp vatten och svälla. Under normala förhållanden förhindras grundsubstansen från att svälla. Skälet till detta är att så kallade fibroblaster griper tag i fibrerna och drar i dem så att vävnaden inte kan svälla.

Vår forskningsgrupp har visat att vid allergiska reaktioner släpper fibroblasterna taget och tillåter grundsubstansen att svälla, något som vid kraftiga reaktioner kan leda till att blodvolymen sugs ut i vävnaderna och en chock uppstår.

Vid lokaliserade infektioner orsakade bland annat av bakterier ses en svullnad där infektionen pågår, en svullnad som uppstår på samma sätt som ovan. Detta benämns ödembildning och är ett välkänt fenomen vid många vardagliga inflammationer. Vi undersöker möjligheten att denna ödembildning har betydelse för vår förmåga att bekämpa bakterier genom att späda ut vävnaden och därmed underlättar transporten av celler och anti-bakterieproteiner.

Vi har funnit att vissa bakterier, som ofta ger så kallade mjukdelsinfektioner, tillverkar proteiner som påverkar fibroblaternas förmåga att gripa tag i fiberstrukturerna. Vi har genetiskt modulerat sådana bakterier och undersöker på vilket sätt infektionsförloppet påverkas. Vi har visat att ödembildning leder till ökat upptag av i blodet lösta substanser skall vi också undersöka om infektioner orsakade av bakterier som hindrar ödembildning är mindre känsliga för antibiotika. Vi hoppas att med denna forskning kunna bidra till effektivare behandling med antibiotika, något som är av stort intresse mot bakgrund av ökande resistens mot antibiotika.

Vi har under en följd av år arbetat med att kartlägga hur olika inflammatoriska mediatorer och tillväxtfaktorer samverkar med cellers vidhäftningsmolekyler i regleringen av vätskevolymen. Denna forskning har lett fram till att vi nu kan påverka ödembildningen och vi hoppas kunna bidra med kunskap som kan leda till bättre behandlingsalternativ vid chockbehandling.

Huvuddelen av vår forskning rör dock cancersjukdomar. En cancersvulst innehåller förutom de canceromvandlade cellerna också blodkärl som ligger i bindvävstrukturer. Bindväven i en cancersvulst är icke-funktionell och uppvisar sjukliga förändringar i kollagenfibrerna; de är ofta tjockare och fibernätverket är tätare jämfört med normal bindväv. Dessutom är grundsubstansen ofta undervecklad och svulsten uppvisar raka motsatsen till ett ödem. Vidare har både kliniska och experimentella cancersvulster ett kraftigt förhöjt vätsketryck. Slutligen har cancersvulsters blodkärl ett abnormalt utseende och en dålig funktion. Sammantaget gör detta att upptaget av anti-cancerläkemedel in i cancersvulster ofta är påtagligt sämre än i normal vävnad.

Vi har i en serie arbeten kunnat visa att man genom att påverka bindväven i experimentella cancersvulster kan öka upptaget av läkemedel in i svulsten och därmed signifikant förbättra effekten av behandlingen. I vår forskning försöker vi dels att klarlägga mekanismerna som leder till den sjukligt förändrade bindväven i cancersvulster, dels hitta metoder att påverka bindväven för att normalisera den så att upptaget av läkemedel kan ökas.

I ett delprojekt studerar vi betydelsen av ett protein, benämnt Bbp, som tillverkas av stafylokocker som ger benröta samt som binder specifikt till ett protein som bara finns i benväv. Vi har funnit att diabetiska patienter som lider av fotsår med infektion i benväven producerar antikroppar mot Bbp medan patienter som inte har beninfektion gör det i signifikant mindre utsträckning. Gruppen patienter med diabetiska fotsår är omfattande och det kan vara svårt för klinikern att avgöra om beninfektion föreligger. Mätning av antikroppsnivån av anti-Bbp antikroppar kan ge klinikern vägledning för att bestämma behandling.