Erik Lundström

Adjungerad professor vid Institutionen för medicinska vetenskaper; Neurologi

E-post:: erik.lundstrom@neuro.uu.se
Besöksadress:: Akademiska sjukhuset
Postadress:: Akademiska sjukhuset, ing 85 plan 2
751 85 UPPSALA

Ladda ned kontaktuppgifter för Erik Lundström vid Institutionen för medicinska vetenskaper; Neurologi

ORCID:: 0000-0002-5313-9052

Kort presentation

Vetenskaplig vision

Forskning som förändrar behandlingen av stroke.

Ledarvision

Injicera inspiration i människor

Under 2023 planerar vi att starta en randomiserad kontrollerad studi som ska heta Rädda hjärnblödningen. Den handlar om tranexamsyra vid intracerebrala blödningar. Anpassad forskningsplan, se nedan.

Jag var huvudprövare för den akademikerdrivna EFFECTS-studien, Sveriges genom tidernas största (n=1 500) RCT inom stroke.

Du är välkommen att följa mig på Twitter och Facebook.

Nyckelord

Biografi

Vetenskap

Adjungerad professor i neurologi vid Uppsala universitet sedan 2022
Docent i neurologi vid Uppsala universitet 2022
Docent i neurologi vid Karolinska Institutet 2017
Principal Investigator i Sverige för studien TICH-3, en studie som vill undersöka om tranexamsyra kan förbättra utfallet efter spontan intracebral blödning. Mer information finns på denna externa hemsida.
Chief Investigator (huvudprövare) för EFFECTS, Sveriges största randomiserade kontrollerade strokestudie, som bland annat stöds av Vetenskapsrådet. EFFECTS, en akademikerdriven RCT-studie av fluoxetin efter stroke (n=1 500). Studien publicerades i Lancet Neurology augusti 2020
Doktorsavhandling vid Uppsala universitet, Institutionen för neurovetenskap, Neurologi och rehabiliteringsmedicin. Avhandlingens namn: Spasticity after first-ever stroke kan du ladda end gratis här.
Läkarexamen vid Uppsala universitet 1993.

Handledning av doktorander till disputation

Huvudhandledare för två doktorander vid Karolinska Institutet: Eva Isaksson och Ann-Sofie Rudberg. Båda disputerade våren 2021.
Bihandledare för en doktorand i Tromsö, Norge,Melinda berg Roaldsen, disputerade 2022.
Bihandledare för Svante Wallmark, disputerade januari 2017, Uppsala universitet.

Handledning av studenter

14 studenter vid läkarprogrammet i Uppsala, 9 x 30 hp, 5 x 7,5 hp
1 student vid Karolinska Institutet, läkarprogrammet, 30 hp
1 student vid Apotekarprogrammet, Sahlgrenska, 30 hp

Undervisning

Omfattande undervisning (> 400 timmar) för läkarstudenter, sjukgymnaster och sjuksköterskor vid Uppsala universitet. Även undervisat på logopedprogrammet och för biomedicinska analytiker, Uppsala universitet.
Viss undervisning vid läkarprogrammet, Karolinska Institutet.

Klinisk erfarenhet sedan 2005

Sektionschef för neurologen, Akademiska sjukhuset. Sedan 1 juni 2023. Aktuell tjänst.
Överläkare i neurologi och medicinskt ledningsansvarilg läkare på strokeavdelning 85 B, Akademiska sjukhuset under 5 år (april 2018 till maj 2023)
Sektionsöverläkare strokeavdelning R15, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna.

December 2012 - mars 2018.

Överläkare i neuroloigi, Akademiska sjukhuset 2012.
Specialistläkare i neurologi, Akademiska sjukhuset. Specialistexamen i neurologi. 2005.

Forskning

Aktuell forskning

Stroke är en folksjukdom. Strokediagnsoen innefattar både proppar (schemiska stroke), intracerebral blödningar och subaracknoidalblödningar. Varje år drabbas cirka 23 000 personer i Sverige. Globalt är incidensen 12 miljoner. Årligen leder stroke till över 100 miljoner förlorade levnadsår.

Varje år insjuknar 1,7 miljoner patienter i en spontan hjärnblödning; bland de som överlever drabbas 1 av 3 av kognitiva problem. I Sverige drabbas 2 700 patienter per år av hjärnblödning. Utöver blodtryckssänkning, finns idag ingen akut medicinsk behandling.

Trots att patienter anger just kognition som det viktigaste forsknings-området, och att den europeiska stroke-organisationen har visat på betydande kunskapsluckor, saknas det randomiserade kontrollerade studier som har undersökt om man kan minska de kognitiva problemen efter en hjärnblödning.

Rädda hjärnblödningen

Vi vill genomföra en randomiserad studie som heter Rädda hjärnblödningen, där vi undersöker om tranexamsyra kan minska död samt de kognitiva problemen som uppstår efter en spontan hjärnblödning. Hälften av patienterna ska få en intravenös infusion med tranexamsyra och den andra hälften placebo. Behandlingen inleds inom 4,5 timmar från insjuknandet.

Hypotesen är att tranexamsyra ska reducerar blodutgjutningens storlek och därigenom minskar den sekundär hjärnskada.

Det primära utfallsmåttet är kognition vid 1 år mätt med skalan Montreal Cognitive Assessment. Rädda hjärnblödningen är inbäddad i Tranexamic acid for Intracerebral Haemorrhage (TICH-3) studien, en pragmatisk fas III prospektiv randomiserad placebo-kontrollerad som syftar till att inkludera 5 500 individer från hela världen. Forskningsplan är skriven i samarbete med huvudprövaren för TICH-3, prof Nikola Sprigg, Nottingham, Storbritannien. Det primära utfallsmåttet för TICH-3 är död inom 7 dagar.

Vi vet att blodutgjutningens storlek är kopplad till kognitiva problem och risken för att utveckla demens.

Tranexamsyra är ett billigt och beprövat läkemedel som har funnits i många år för att minska död och sjuklighet vid allvarliga blödningar. Nyligen visade en studie att det minskade effekten vid traumatisk hjärnblödning.

Eftersom läkemedlet är billigt och patentet har gått ut för många år sedan så tror vi inte att något läkemedelsföretag vill satsa på denna forskning. Istället måste initiativet komma från forskarvärlden.

Om tranexamsyra minskar död och kognitiva problemen efter en hjärnblödning kommer det att öka självständighet och minska vårdbehovet.

Behandlingen kan då snabbt införas i rutinhälsovården, praktiskt taget över hela världen.

Vår plan är att att inkludera minst 180 patients i Sverige.

Vi har startat en hemsida för Rädda hjärnblödningen. Tanken med den är att kontinuerligt uppdatera den med aktuella uppgifter. Texten på denna hemisida är mer övergripande och kommer inte att uppdateras lika ofta.

Motivering till att genomföra studien

Varför behöver vi ytterligare en studie av tranexamsyra vid hjärnblödningar, när den hittills största (TICH-2) var neutral avseende sitt primära utfallsmått?

Vi tror att tid och volym påverkade resultatet.

I TICH-2 inkluderades individerna för sent. Hematomexpansionen hade redan inträffat. I en separat analys kunde man se att deltagare som inkluderades inom 4,5 timmar hade en tendens till bättre utfall (justerat Odds Ratio 0.84 [95 % CI 0.70-1.01]).

Utöver detta, i en analys av de deltagarna med men volym under 60 ml så såg man en tendes till att död inom 7 dagar minskade (usterat Odds Ratio 0,70 [95 % CI 0,43-1,15]; p=0.15). Det är möjligt att behandlingseffekten var utspädd av individer med stora hjärnblödningar, en grupp som redan från början har en dålig prognos, oavsett åtgärd.

Därför anser vi att tranexamsyra fortsatt är värt att studera.

Powerberäkning

Rädda hjärnblödningen har dimensionerats för att upptäcka i medeltal en skillnad på två poäng i Montreal Cognitive Assessment (23 vs 25) mellan de två grupperna med en signifikansnivå på 5 procent (2 sidor), beräknad på en standard deviation på 4,5 och med en power på 80 procent. För detta krävs det 81 individer i varje grupp men för att kompensera för ett bortfall på ca 10 % beräknas vi att det totalt krävs 90 individer i varje grupp. Eftersom randomieringen är i förhållandet 1:1 krävs det då 180 individer.

Inklusionskriterer

Vuxna (18 år och äldre)
Spontan intracerebral blödning verifierad med datortomografi eller magnetkamera, inom 4,5 timmar från symtomdebut. Om symtomdebuten är okänd måste individen inkluderas inom 4,5 timmar från det att symtomen upptäcktes.

Exklusionskriterium:

Om det finns indikation för tranexamsyra
Patienter som medicinerar med terapeutisk dos av antikoagulantia.

– Patienter som står på warfarin och PK INR ≤ 1,5 kan inkluderas

– Patienter som står på inj sc Fragmin 5 000 E x 1 (eller motsvarande annan lågmolekylär heparin) kan inkluderas

– DOAC-associerad blödning som erhåller PCC kan inkluderas

– Dabigatran-associerad blödning som erhåller Pradaxa kan inkluderas

– Warfarin-associerad blödning som erhåller reverserande behandling kan inte inkluderas

Glasgow coma scale under 5 poäng
Hematomvolym över 60 milliliter
Palliativ vård är beslutad

Interventionen består av tranexamsyra totalt 2 gram; intravenös uppladdningsdos 1 gram följt av 1 gram som infusion under 8 timmar. Kontrollen är placebo (0,9 % natriumklorid) givet på samma sätt.

Beräknad studiestart: 2023. Sista patient att inkludera är beräknad till augusti 2028 med primärt utfall ett år senare. Därefter årlig uppföljning via register till 2038.

Randomisering

För att spara tid har randomiseringen förenklats. Varje center får ett antal behandlings-set med studieläkemedel Randomiseringen kommer att vara stratifierad efter center med permuterade block utifrån centrets storlek. Patienten inkluderas genom att man tar nästkommande numrerade behandlings-set. Med detta system kommer det inte att krävas någon inloggning i ett randomiserings-system.

Baslinjedata matas in inom ett dygn.

Tillverkaren av studieläkemedlet producerar blindade behandlings-set som består av 5 ml glasampuller som innehåller antingen 4 flaskor tranexamsyra 500 mg eller 0,9 procentig natriumklorid (placebo). Patienterna randomiseras i förhållandet 1:1. Förpackningarna ser liknar varandra, även om de inte är identiska.

Primärt utfallsmått

Kognition. Vi mäter kognitionen med en skala som heter Montreal Cognitive Assessment (MoCA).

Sekundära utfallsmått (ursval)

Säkerhet (död, lungemboli, arteriella blodproppar och epilepsi)
Funktionsnivå mätt med den modifierade Rankin-skalan (mRS); vi använder oss av den svenska versionen av small modified Rankin Scale (smRSq) för att beräkna mRS
Livskvalitet, mätt med skalan EQ-5D-5L
Ångest och depression mätt med skalan Hospital Anxiety Depression Scale (HADS)
Fysisk aktivitet, frågeformulär: Saltin-Grimby Physical Physical Activity Level Scale (SGPALS)
Kan ett blodprov efter hjärnblödningen förutsäga vilka som drabbas av kognitiva problem?

Statistiks metod

Analys och presentation följer CONSORT-riktlinjerna. Det primära utfallsmåttet kommer att analyseras utan att data som saknas ersätts. En statistiska analysplan kommer att utvecklas innan databasen låses.

EudraCT nummer

För TICH-3: 2021-001050-62.

Den svenska forskningsgruppen, beskrivning av nätverk och samarbete

Vårt närverk liknar det Internationella Forumet for Acute Care Trialists (InFACT) samarbetet. I InFACT kommer många nationella närverk överens om ett viktigt gemensamt tema och inom detta tema skriver man ett övergripande forskningsprotokoll som tillåter flera studiearmar.

Eftersom Rädda hjärnblödningen är en delstudie av TICH-3 kan vi uppnå flera fördelar: a) Vi behöver inte upphandla ett studieläkemedel, b) vi kan använda oss av samma randomiserings- och CRF-system, c) vi kan använda oss av samma säkerhetskommitté som huvudstudien.

I Sverige kommer vi att använda oss av det nätverk som vi byggde upp för EFFECTS-studien. EFFECTS inkluderade 1 500 patienter från 35 center mellan oktober 2014 och juni 2019. Vi beräknar att ungefär sju av dessa center är intresserade av att vara med i Rädda hjärnblödningen och att vi kan rekrytera ytterligare 3 center.

Den svenska styrkommittén består av erfarna strokeforskare.

Erik Lundström. Docent, adjungerad universitetslektor och strokeöverläkare vid Akademiska sjukhuset. Tidigare huvudprövare för EFFECTS, en studie som engagerade stora delar av Sverige med 1 500 inkluderade strokepatienter. Dr Lundström byggde upp ett starkt nätverk av kliniska prövare runt om i Sverige som nu kommer att utgöra utgångspunkt i rekrytering av center inom ramen för denna studie.
Nikola Sprigg. Professor i stroke vid Nottingham University. Prof Sprigg har lång erfarenhet av internationella studier och strokeforskning och var bland annat huvudprövare för TICH-2 som undersökte tranexamsyrabehandling vid intracerebrala blödningar, STEMS-3 som undersökte fysioterapins effekt efter stroke samt Euro-HYP 1 som undersökte hypotermi vid stroke. Nu kommer hon att vara huvudprövare för TICH-3 och ansvarig för det multinationella arbetet.
Eva Isaksson. Medicine doktor. Trial manager för EFFECTS och över 10 andra randomiserade studier. Dr Isaksson disputerade på en avhandling om hur man driver randomiserade kontrollerade studier.
Terry Quinn. Prof i strokemedicin i Glasgow. Ledande kognitionsforskare inom stroke.
Ann-Charlotte Laska. Docent och strokeöverläkare på Danderyds sjukhus. Tidigare prövare för många internationella läkemedelsstudier och ett stort engagemang i strokeforskningen. Dr Laskas breda och djupa erfarenhet inom stroke och forskning, och även kunskap om sjukhusorganisation kommer att ha stor betydelse för genomförandet av denna studie
Ann-Sofie Rudberg. Med dr/ST-läkare, Danderyd.
Per Näsman, erfaren statistiker, bl.a. inom EFFECTS.
Katharina Stibrant-Sunnerhagen, professor i rehabilitering, Göteborg, ordförande för EFFECTS.
Håkan Wallén, professor i kardiologi samt kunnig inom koagulation.
Varje lokal PI kommer att erbjudas medförfattarskap, om de bidrar tillräckligt för att uppfylla författarkriterierna.

Informerat samtycke

Patienterna måste inkludera inom 4,5 timmar. Sammantaget ställer detta höga krav på inkluderande läkare och patientinformation.

Majoriteten av patienter med misstänkt stroke inkommer till akuten via ambulans som Rädda hjärnan / stroke-larm. Datortomografin av hjärnan är ofta genomförd inom 15 minuter. Man ser omedelbart om det är en blödning. Eftersom Rädda hjärnblödningen har få exklusionskriterier kommer det att vara möjligt att tillfråga individer inom 30-minuter från det att patienten har anlänt till sjukhuset.

Beslutskapabel patient

Information och medgivande ges i två steg.

STEG 1. Muntligt akutmedgivande inom 4,5 timmar.

En hjärnblödning är ett akut tillstånd och behandlingen är sannolikt effektivare om den initieras snabbare.

Här är det viktiga att informationen är saklig, objektiv och ges i en så lugn miljö som möjlig. Samtidigt är vi medvetna om att de flesta faller kommer information om att när patienten ligger på en brits i en stressande miljö.

Läkaren informerar patienten anhörig om studien genom att högläsa den korta patientinformationen på cirka 300 ord. Information klargör att patienten har drabbats av en hjärnblödning och att utöver den vanliga vården kan patientens delta i en forskningsstudie vars syfte är att undersöka om tranexamsyra kan minska död och hjärnskada.

Patienten får behålla den korta skriftliga informationen (som är uppläst) och får rådrum genom att läkaren lämnar platsen.

Patienten kommer att ges så lång tid de behöver för att avgöra om de vill vara med i studien, men vi rekommenderar att beslut om att inkludera ska ta maximalt 10 minuter. Det kommer att förklaras i termen av att detta är en akutbehandling med ett kort terapeutiskt tidsfönster.

Om patienten inte kan eller vill besluta sig inom den tidsramen, kommer patienten inte att inkludera. När läkaren återkommer har patienten möjlighet att ställa kompletterande frågor. För randomisering krävs endast muntligt medgivande.

Omständigheten runt medgivandet inklusive studieläkemedelsnummer dokumenteras genom en standardiserad anteckning i forskningspersonens medicinska journal (Ink-info; se bilaga i etikansökan).

För att randomiseras och ge studieläkemedlet till försökspersonen krävs endast muntligt medgivande.

STEG 2. Skriftligt medgivande inom 24 timmar.

Vi avser att inhämta skriftligt informerat samtycke (Skrift-Info; se bilaga i etikansökan) inom 24 timmar.

Syftet med detta samtycket är att fråga om villkor för uppföljningar, tillgång till journal- och registeruppgifter. Om försökspersonen inte går med på skriftligt medgivande avslutas hen från studien.

Det finns även en möjlighet att hålla den skriftliga informationen i samband med muntliga informationen.

Detta tillvägagångssätt – att i ett akut skede först ge en kortare muntlig information för att senare ge en utökad skriftlig information – har använts i internationella hyperakuta strokestudier.

Vi kommer att acceptera medgivande genom att individen genom sitt kroppsspråk tydligt signalerar att han vill vara med i studien, t.ex. med en jakande nick hos en patient som har svårt att säga ja.

Vi kommer även att acceptera en motoriskt påverkad underskrift, t.ex. om individen har en pares som gör att det är svårt att läsa namnteckningen. Läkare måste i dessa fall vara övertygad om att individen önskar delta.

Omständigheten runt medgivandet inklusive studieläkemedelsnummer dokumenteras genom en standardiserad anteckning i forskningspersonens medicinska journal (Ink-info; se bilaga i etikansökan). Medgivande sparas på det lokala centret och forskningspersonen får en kopia på informationen.

Patienten saknar beslutskapacitet – inkludering i samråd med anhörig

När patienten saknar beslutskapacitet, t.ex. genom språkstörning eller medvetandesänkning, avser vi att inhämta medgivande genom samråd med anhörig, god man eller förvaltare.

Den inkluderande läkaren kommer att förklara att patienten har drabbats av en hjärnblödning och att utöver den vanliga vården kan patienten delta i en forskningsstudie vars syfte är att undersöka om tranexamsyra kan minska död och hjärnskada.

Detta sker genom att läkaren högläser den korta patientinformationen på cirka 300 ord. Anhörig får behålla den korta skriftliga informationen och får rådrum genom att läkaren lämnar platsen. När läkaren återkommer efter ca 5 minuter har anhörig möjlighet att ställa kompletterande frågor.

För att randomiseras och ge studieläkemedel till patient krävs endast muntligt medgivande från anhörig.

Anhörig kommer att ges så lång tid de behöver, men vi rekommenderar att samrådet ska ta maximalt 10 minuter. Det kommer att förklaras i termen av att detta är en akutbehandling med ett kort terapeutiskt tidsfönster.

Om samrådet inte kan genomföras under denna relativt korta tid, kommer patienten inte att inkludera.

Omständigheten runt medgivandet inklusive studieläkemedelsnummer dokumenteras genom en standardiserad anteckning i forskningspersonens medicinska journal. (”Ink-info”; se bilaga).

Om så är möjligt, avser vi att inhämta skriftligt informerat samtycke från forskningspersonen (”Skrift-Info”; se bilaga) så snart som möjligt, idealt inom de närmaste 24 timmarna. Försökspersonen kommer att upplysas om möjligheten att välja att inte vara med i studien vid uppföljningstillfällena.

Syftet med det skriftligt informerat samtycket är att fråga om uppföljningar, tillgång till journal- och registeruppgifter.

Det finns en möjlighet för anhörig att erhålla den skriftliga informationen i samband med muntliga informationen.

*********************************************************************************************************************

Genomförd forskning 2012-2020. EFFECTS-studien

Fluoxetin är ett läkemedel som använts för att behandla depression. I en mindre studie på människor (n=118) förbättrades funktionsförmågan markant. Andelen oberoende ökade med 17 absoluta procentenheter i den grupp som fick fluoxetin.

Men studien var liten. Och oberoende var inte den primära effektvariabeln. Det är behövs data från stora välgjorda studier för att se om detta verkligen stämmer. Därför har vi startat en studie som heter Efficacy oF Fluoxetine – randomisEd Controlled Trial in Stroke (EFFECTS).

Jag var huvudprövare - Chief Investigator - för EFFECTS.

EFFECTS var en akademikerdriven randomiserad, kontrollerad studie där vi undersökte om behandling med en kapsel fluoxetin 20 mg jämfört med en kapsel placebo om dagen i 6 månader efter akut stroke kan förbättra patientens funktionsförmåga. Behandlingen påbörjas inom 2-15 dager efter akut stroke och pågå under 6 månader. Patienten kommer att följas upp 12 månader efter strokeinsjuknandet.

EFFECTS primära hypotes var att en kapsel fluoxetin 20 mg om dagen skulle öka andelen oberoende vid 6 månader jämfört med placebo. Vi mätte oberoendet med en skala som heter modifierad Rankin Scale.

Som sekundära utfallsmått undersöker vi bl.a. om fluoxetine 20 mg per dag:

Vi inkluderade 1 500 patienter från 35 center i Sverige.

Vi samarbetar med två andra internationella studier med likadana inklusions- och exklusionskriter. De heter FOCUS och AFFINITY. Alla tre studier är nu klara och publicerade i högrankade tidskrifter. De tre studierna var all akademikerdriven. Det betyder att det är vi forskare som har initierat och driver studien, samt att finansieringen kommer via ansökningar från allmänna medel.

EFFECTS stöddes av Vetenskapsrådet, Hjärt- lungfonden, STROKE-förbundet, Gustaf V:s och Drottning Victorias Frimurarstiftelse, Hjärnfonden, Svenska Läkaresällskapet och Karolinska Institutet.

Vi har inkluderat 35 individer/månad sedan november 2017 och målet är att bli klara i april 2019 med sista uppföljning ett år senare

Godkännande och publikationer om EFFECTS

Publication Lancet Neurology av EFFECTS
EudraCT number 2011-006130-16.
Registerad på Clinicatrials.gov, number NCT02683213.
Etiskt godkännande, Stockholm (Dnr: 2013/1265-31/2. Date 30/09/2013).
Godkännande från Läkemedelsverket i Uppsala. 08/08/2014 (Dnr 5.1-2014-43006).
Publicering av protokollet, tillsammans med våra systerstudier, FOCUS and AFFINITY, i tidskriften Trials.
Publiceringen av den gemensamma statistiska analysplanen (SAP) i tidskriften Trials.