Verónica Rendos forskning om hjärntumörutveckling och resistens mot behandling

Funktionell genomik hjälper oss att avslöja sårbarheter i hjärntumörer

Med funktionell genomik kan vi undersöka hur specifika gener bidrar till biologiska processer. Förståelsen av geners funktion, särskilt i samband med cancer, har ökat enormt under det senaste decenniet tack vare utvecklingen av CRISPR-baserade genredigeringstekniker. Vår grupp använder dessa metoder för att studera hur genförändringar bidrar till en specifik fenotyp, såsom cancercelltillväxt eller behandlingsrespons.

CRISPR-tekniker kan tillämpas för att studera den funktionella effekten av förändringar i enskilda gener. Den kan också skalas upp för att studera omfattande störningseffekter i hela genomet på ett objektivt, datadrivet sätt. I våra projekt använder vi poolade CRISPR-screeningar på genomnivå för att snabbare kunna upptäcka kliniskt relevanta läkemedelsmål inom neuroonkologi.

Effekten av att slå ut eller aktivera gener

Ett exempel är CRISPR knockout-screeningar, där vi använder Cas9- eller Cas12a-medierad genredigering för att bedöma vilken effekt genförändringar har på cancercellers överlevnad, celldödsfenotyper och behandlingsrespons. På liknande sätt utför vi CRISPR-aktiveringsscreeningar, där vi använder en katalytiskt död Cas9 (dCas9) som satts ihop med transkriptionella aktivatorer för att uppreglera uttrycket av målgener. Det gör det möjligt att utforska hur genöveruttryck påverkar hjärntumörtillväxt och behandlingssvar.

Resistens mot p53-reaktivering vid höggradigt gliom

Glioblastom (GBM) och diffust mittlinjegliom (DMG) är mycket aggressiva och universellt dödliga hjärncancerformer som drabbar både barn och vuxna. Majoriteten av höggradiga gliom bär på en vildtyps- och en funktionell version av tumörsuppressorgenen TP53, vilket gör dem känsliga för läkemedel som inducerar p53-signalering (dvs. p53-reaktivatorer).

Ett av våra fokusområden är att optimera användningen av p53-reaktiverande molekyler hos patienter med höggradiga gliom (HGG), där vår forskning sedan tidigare har påvisat överlevnadsfördelar hos patienter (Rendo et al. Science Translational Medicine 2025). Även om många HGG-patienter med en vildtypsversion av TP53 initialt svarar på p53-reaktivering uppstår resistens ofta över tid.

Behandlingsresistens på grund av förändrad transkription

Intressant nog har vi sett att behandlingsresistens i hjärntumörer inte enbart uppstår på grund av förvärvade genetiska mutationer. Istället har vi sett att det uppstår adaptiva förändringar i cellernas transkriptionstillstånd.

Vår forskning syftar till att karakterisera de transkriptionella och epigenetiska program som driver resistens mot p53-reaktivering i HGG, med särskilt fokus på betydelsen av differentieringsassocierade signaleringsvägar. Med hjälp av CRISPR-baserade verktyg, multiomik för enskilda celler och streckkodsmetoder undersöker vi hur celltillståndsdynamiken påverkar behandlingsresultat. Vi identifierar också potentiella mål för att övervinna eller förebygga behandlingsresistens.

Karakterisering av behandlingsresistenta cellpopulationer i embryonala hjärntumörer

Embryonala hjärntumörer är aggressiva och heterogena cancerformer som främst drabbar spädbarn. Bland dem är atypiska teratoida rabdoida tumörer (AT/RT) den vanligaste CNS-tumören som diagnostiseras hos barn under ett år. För dessa finns ingen definierad standardbehandling och prognosen är dålig.

Återfall är en av de största utmaningarna för dessa patienter, där över 50 procent får återfall, och idag finns det inga standardbehandlingar för recidiv AT/RT. Vår forskargrupp vill identifiera, karakterisera och rikta in oss på de tumörceller som finns kvar efter behandling med kliniskt relevanta behandlingar.

Några av våra huvudsakliga forskningsfrågor är:

• Vad är fenotypen för populationen av behandlingspersistenta AT/RT-celler?
• Vilka mekanismer driver resistens i AT/RT?
• Kan vi identifiera genetiska beroenden och sårbarheter?

För att besvara dessa frågor använder vi cellulära streckkodsmetoder och poolade CRISPR-screeningar för att spåra de genetiska förändringar som sker i AT/RT-celler under behandlingens gång. Vi försöker också identifiera drivkrafterna bakom resistensen, som kan översättas till nya alternativa behandlingsalternativ. Vi använder dessutom multiomik-metoder (bulk RNA-sekvensering, encellig RNA-sekvensering) för att karakterisera dessa cancercellspopulationer.